七七事变后，中国共产党领导的中国工农红军改编而成“国民革命第八路军”，下辖一一五师、一二○师、一二九师。一二九师师长为刘伯承。赖际发任一二九师民运副部长。党中央指示一二九师建立以太行山为依托的晋冀鲁豫抗日根据地[GenJuDi]。根据上级开辟“华北地区抗日井冈山”的指示，他受命带领一二九师教导团五连一个排先期开进山西榆次，与当地党组织取得联系后，筹建八路军交通站和八路军驻榆次办事处。他会同榆次牺盟会特派员到山西最大的榆次晋华纺织厂，发动工人，组建抗日武装。榆次沦陷后，赖际发带出的晋华纺织厂工人自卫队200多人和一个排的红军干部和秦基伟带来的阳泉煤矿工人与铭贤学校的学生约200人，加上正太铁路工人游击队几十人，按上级的指示合并组成一二九师独立大队，取名为“秦赖支队”，秦基伟任司令员，赖际发任政委兼晋中地委书记。秦赖支队在晋中地区十分活跃，很快就发展[FaZhan]到四五千人。秦赖支队配合八路军主力先后参加粉碎日军“三路围剿”、“九路围剿”等多次战斗。为晋冀豫根据地[GenJuDi]建立和巩固作出了贡献。随后，赖际发任一二九师后方政治部主任，晋冀鲁豫军区政治部主任，一二九师新编十旅政委兼晋中地委书记。1940年8月，他率新十旅参加著名的“百团大战”，主要担负突袭正太铁路，破坏日军交通运输线的任务[RenWu]。在新十旅艰苦奋战下，这条铁路被搞得支离破碎，为“百团大战”取得胜利作出贡献。

　　“百团大战”后，日军采取“七分政治”的新花招，实行“治安强化运动”。特别是1941年日军推行三次“治安强化运动”，我抗日根据地[GenJuDi]面积缩小，人口减少，八路军兵力下降，财政经济极端困难，是华北敌后抗战严重困难的一年。在这严重的关头，一二九师政委邓小平于1941年4月提出“反对麻木，打开太行的严重局面”的指示，赖际发坚决贯彻这一指示，领导太行二分区军民以武装斗争为主，运用革命的两手策略，分化、瓦解伪军，打击汉奸、维持会，在晋中坚持游击战，运用多种灵活方式，利用敌伪间、各据点间的矛盾开展政治攻势，打破了敌人的“蚕食”和分割封锁，保卫了根据地[GenJuDi]基本区，坚持了敌后抗战，为扭转不利局面创造了条件。

　　太行二分区，北至正太铁路，南接太岳山，西临同蒲线，东连晋察冀。是延安党中央联系各路大军和各根据地[GenJuDi]的通道。太行二分区政委赖际发，建立了一支有几百人组成的精悍的、智勇双全的武装交通队，他们神出鬼没出入敌占区。先后护送过许多领导同志去延安参加七大；也迎接不少从陕北调往东北、华北、中南等地赴任的领导。以其在晋中的卓越表现，受到刘伯承、邓小平的评赞：“政治坚定，勇敢积极，刻苦负责。”