1930年12月30日至1931年1月3日，毛泽东亲临作战前线，和朱德一起调动、指挥红军主力部队，把敌人引到龙冈山区，选择有利地形突然发起猛烈反击，一举歼灭敌军9000余人，并且活捉了敌前线总指挥张辉瓒。接着，红军又乘胜追击溃逃的敌军，在东韶一带歼敌半个师——两个战役仅用了5天时间，共歼敌15000余人，彻底粉碎了敌人的第一次“围剿”。

　　蒋介石不甘心他的失败，又调集了20万大军，一改上次“分进合击”的战法而采用“步步为营，稳扎稳打”的战术，对苏区中央根据地进行第二次“围剿”。

　　1931年5月16日至31日，毛泽东、朱德指挥红一方面军采取集中兵力、先打弱敌、在运动中各个击破敌人的方针，15天内由赣南向东横扫700里，势如破竹，连续取得5次战役的胜利，歼敌3万余人，缴枪2万余支，彻底粉碎了国民党的第二次“围剿”。

　　6月，蒋介石趁红军苦战后未得休息，又纠集了30万军队，亲自担任总司令，兵分三路，长驱直入，妄图一举消灭红军主力；敌人重兵来犯，毛泽东决定继续采取诱敌深入的作战方针，以打破敌人对中央苏区的第三次“围剿”。

　　进入7月，毛泽东、朱德开始调动、部署红军兵力，准备迎击蒋介石的亲自到来。

　　8月，毛泽东、朱德指挥红军迂回作战，牵着敌人的“鼻子”走，把敌军搞得晕头转向，疲惫不堪。蒋介石被红军打怕了，被迫下令结束第三次“围剿”，开始实行总撤退。

　　9月7日至15日，毛泽东和朱德率领红军主力迅速出击，连续取得老营盘、高兴圩和方石岭战斗的胜利，结束了敌人重兵进犯的第三次“围剿”。

　　胜利了，又胜利了！根据地广大军民载歌载舞地欢庆胜利。由此，毛泽东在人们的心目中树立起了英明、伟大、用兵如神的高大形象。

　　11月7日至20日，中华工农兵苏维埃第一次全国代表大会在叶坪召开。毛泽东代表苏区中央局作政治工作报告并致闭幕词。

　　11月27日，中华苏维埃共和国临时中央政府执行委员会召开第一次会议，选举毛泽东为执委会主席。中执委下设人民委员会，为共和国的行政机关，毛泽东又当选为人民委员会主席暨中央工农民主政府主席。

　　从这时起，称毛泽东为“毛主席”的人就更多、更普遍了。

　　1931年3月30日，毛泽东提出直下漳州、泉州，调动敌人，求得以战争开展时局的主张，被苏区中央局接受；毛泽东随即直接指挥东路军，包括红军一军团和五军团作战，于4月1日进抵长汀。

　　4月10日，毛泽东指挥东路军再次占领龙岩。

　　在县里忙着为红军筹粮筹款的贺子珍惦记着寄养在乡间的女儿，找到当时拜托的那位农家大嫂询问女儿的下落，得到的答复竟是“孩子早已不在人世了”……

　　贺子珍先是不相信，后来悲痛得泪流满面，骑上马狂奔不止，被毛泽东派人骑马强行追了回来。毛泽东也疼惜女儿的“下落不明”，悔恨当初没把女儿带在身边，但他还是宽慰贺子珍说：“不要难过了，战争年代就是这样，意想不到的事随时随地都有可能发生，谁叫她的父母都是红军啊！”

　　“开慧之死，我毛泽之百身莫赎啊！”

　　毛岸龙早已在两年前因病死在了上海的广慈医院……

　　1931年4月20日，毛泽东指挥东路军占领漳州。

　　次日，毛泽东在漳州主持召开师以上干部会议，讨论下一次与敌军作战的行动计划。

　　会议进程中，毛泽东得到了派往长沙侦察敌情的人员送回来的确切消息：杨开慧已于1930年11月14日被敌人杀害于长沙的郊外刑场，牺牲前表现得大义凛然、宁死不屈；三个孩子岸英、岸青和岸龙已经被地下党人转移去了上海……

　　惊闻噩耗，毛泽东止不住热泪纵横——他痛苦，他悲愤，他追悔，他懊恼，一连两天两夜没吃一口饭，没合一下眼睛，他又一次严重地失眠了。

　　面对纷繁复杂的军情敌情、国事家事，再加上生活条件的艰苦和长期战争环境的折磨，毛泽东竟一病不起。

　　中央决定毛泽东暂时离开部队到长汀老古井休养所去休息。在休养所，毛泽东凄楚地对守候在他身边的贺子珍说：“开慧之死，我毛润之百身莫赎啊！”

　　贺子珍是很敬仰杨开慧的，这时她也不由得垂泪说：“霞姐是我们党的好女儿，只是死得太惨了，我真想替她去死，换她回来……”

　　“莫讲傻话了！”毛泽东无可奈何地长叹说，“要革命，总会有牺牲……”

　　贺子珍则恨恨地说：“这个国民党政府，真是太残忍了！我们非要把他们打倒不可，不然人民永远没得好日子过！”

　　在休养所，毛泽东久久缅怀杨开慧生前的一切，挂念他们的三个孩子。一连几天，毛泽东倚在竹床的床头一次又一次在纸上书写汉代的一首乐府民歌《上邪》，用以表达和抒发他对杨开慧的不尽思念：

　　上邪！我欲与君相知，长命无绝衰。山无陵，江水为竭，冬雷震震，夏雨雪，天地合，乃敢与君绝！