根据郑成功[ZhengChengGong]临终前的异常表现和当时郑氏集团内部斗争的背景，有人认为郑成功[ZhengChengGong]是被人投毒杀死的。这一说法主要的依据是：郑成功[ZhengChengGong]死前的情状与中毒后毒性发作的症状极为相似，与郑成功[ZhengChengGong]同时代的李光地《榕村语录续集》、夏琳《闽海纪闻》、林时对《荷闸丛谈》分别记载了郑成功[ZhengChengGong]之死。如《榕村语录续集》载：“马信荐一医生以为中暑，投以凉剂，是晚而殂”。《荷闸丛谈》道：“（成功）骤发颠狂，咬尽手指死”；《闽海纪闻》说，郑成功[ZhengChengGong]临终前将药投之于地，然后“顿足扶膺，大呼而殂”。郑成功[ZhengChengGong]大概察觉出有人谋害自己，但为时已晚。

之前，清政府也的确有谋害郑成功[ZhengChengGong]的想法。《台湾外志》记述说，当时清政府派一高级军官，携带一枝孔雀胆混入郑军，用重金买通专为郑成功[ZhengChengGong]做饭的厨师，让他乘郑成功[ZhengChengGong]与部下开会时毒死郑成功[ZhengChengGong]和他的将领。这个厨师虽贪财，但害怕事情暴露，权衡再三，不敢下手，于是把这件事交给了他弟弟办理。他弟弟到了真正下毒时，“每欲下药，则浑身寒战”，恐怖之余，便把这件事告诉了他们的父亲。其父“闻言大惊”，怒斥他们两人说：“谋害主人，是不忠；答应了别人而不去做，是没有诚信。宁可没有诚信，也不能不忠心。诛灭九族的事情怎么能做呢？赶紧去自首也许还可能免罪。”于是带他们到郑成功[ZhengChengGong]住处自首。郑成功[ZhengChengGong]非但没有处罚他们，而且还对他们施以重赏，十分自信地说道：“我是天生的，怎么能被凡人毒害？”此后，郑成功[ZhengChengGong]加强了保卫措施。这样，即使有人“欲施毒，奈何不得其近（指郑成功[ZhengChengGong]）身也”。但这并不能排除郑成功[ZhengChengGong]被毒死的可能。

郑成功[ZhengChengGong]的部将马信神秘地死去仿佛也证明了郑成功[ZhengChengGong]有可能被毒死。马信是清降将，后来成为郑成功[ZhengChengGong]的亲信，郑成功[ZhengChengGong]去世当天，是由他推荐的医师开的处方，夜里郑成功[ZhengChengGong]死去，他本人也突然无病而卒。照李光地的说法，马信在郑成功[ZhengChengGong]去世的第二天就死去，江日升《台湾外纪》中记载，其死期距郑成功[ZhengChengGong]去世仅仅5天。因此马信可能直接参与谋害郑成功[ZhengChengGong]的活动，但后来又被人杀害以灭口。

假若郑成功[ZhengChengGong]是被人毒死，那么作案者是谁呢？当然，清政府有重大的嫌疑，同时，还有人认为是郑成功[ZhengChengGong]兄弟辈的郑泰、郑鸣骏、郑袭等人，特别是郑泰。生性暴烈的郑成功[ZhengChengGong]，用法严峻，郑氏部下，包括他的长辈亲族因过被处以极刑者很多，众将人心惶惶，其中很多人在清廷高官厚禄诱惑下叛逃，郑氏集团内部关系极其紧张。郑泰早在郑成功[ZhengChengGong]率军攻打台湾时就与郑成功[ZhengChengGong]有矛盾。当时，郑泰为运粮官，当郑成功[ZhengChengGong]军队出现补给困难时，郑成功[ZhengChengGong]对郑泰的失职极为不满，他在座前写下了5个大字：“户失先定罪！”意思是，要是出了乱子，首先处分郑泰。郑成功[ZhengChengGong]去世后，郑泰等人伪造郑成功[ZhengChengGong]的遗命讨伐郑经，并抬出有野心但无才干的郑袭来承兄续统。最后，他们的阴谋被郑经挫败，郑泰入狱而死，郑鸣骏等率部众携亲眷投降清朝。据此分析，策划谋害郑成功[ZhengChengGong]的有可能就是郑泰等人。

郑成功[ZhengChengGong]死后，郑经先是忙于对付郑泰的叛乱，后又追讨郑泰存在日本的巨款，他本人又因犯奸险些被郑成功[ZhengChengGong]杀死，因此郑成功[ZhengChengGong]的死因在当时没有被深究。看来，一代民族英雄的死因需要更多的史料发现来证实了。